Дата публикации: 2021

Дата публикации в реестре: 2022-10-06T23:24:36Z

Аннотация:

Анализ данных научной литературы показал, что ретротранспозоны при активации участвуют в канцерогенезе различ ными путями. Во-первых, они могут кодировать собственно онкогены. Примером является белок Np9, синтезируемый эндогенным ретровирусом HERV-K. Во-вторых, ретроэлементы (РЭ) используются в качестве альтернативных промоторов протоонкогенов. Соответственно, их активация способствует усиленной экспрессии онкогенов. Примерами являются гены CSF1R, IRF5, MET, RAB3IP, CHRM3. В-третьих, транспозоны располагаются в интронах некоторых генов и при активации об разуют химерные транскрипты, такие как LTR2-FABP7, LTR-ALK, LTR-ERBB4, LINE1-MET, обладающие выраженной онкогенной активностью. В-четвертых, РЭ перемещаются в гены онкосупрессоров и инактивируют их, что связано с наличием в них горячих точек инсерционного мутагенеза. Данная особенность доказана в отношении известных онкосупрессорных генов (ОСГ) APC, NF1, MSH2, PTEN, RB1, TSC2, STK11, VHL. В результате стимулируются рост опухолей и выживаемость их клеток. Важно отметить, что белковые продукты таких ОСГ, как ТР53, RB1, VHL, BRCA1, ATM, обладают способностью ингибировать актив ность РЭ. Соответственно, при инактивации даже одного ОСГ может срабатывать своеобразный «порочный круг», когда ос- лабляется контроль экспрессии РЭ. Последние в свою очередь инактивируют другие онкосупрессоры, содержащие горячие точки инсерционного мутагенеза. Этот процесс стимулирует новые пути канцерогенеза и выработку онкогенов, связанных с транспозонами. Таким образом, можно по-новому объяснить механизмы образования опухолей при наследственном опу- холевом синдроме, поскольку ослабления функции онкосупрессора при герминативной гетерозиготной мутации может быть достаточно для запуска «порочного круга» с участием РЭ, онкогенов и других онкосупрессоров. Сходные механизмы вероятны для спорадического канцерогенеза. Однако инициирующим событием может стать непосредственная активация транспозонов под действием стрессоров, химических и физических канцерогенов. Помимо описанных событий активация РЭ вызывает геномную нестабильность, способствующую комплексным геномным перестройкам, часто наблюдаемым в злокачественных опухолях. Важную роль в эволюции опухолей играют также микроРНК и длинные некодирующие РНК, источниками которых являются РЭ. Их изучение перспективно для разработки таргетной терапии неоплазм.

Тип: Article